Chercheuse ou chercheur

Titres

• Professeur titulaire, Département de pédiatrie, Université de Montréal, depuis 2006
• Professeur affilié, Département d'anatomie et de biologie cellulaire, Université McGill, depuis 2005
• Professeur affilié, Département de biochimie, Université de Montréal, 1998
• Directeur, Laboratoire Elisa Linton pour la recherche sur la maladie de Sanfilippo, Centre de recherche du CHU Sainte-Justine, depuis 2017
• Responsable scientifique, Laboratoire de génétique biochimique, CHU Sainte-Justine, depuis 1997

• Postdoctorat en sciences médicales, Academy of Medical Sciences, Moscou, Russie, 1990
• PhD en biochimie, Moscow State University, Russie, 1988
• Maîtrise en biochimie, Moscow State University, Russie, 1985

Comprendre et traiter les maladies génétiques neurologiques

Il existe plus de 7000 maladies rares, affectant 5 personnes ou moins par tranche de 10,000 personnes. La plupart d'entre elles sont des maladies génétiques et environ la moitié touchent les enfants. Puisque moins de 300 traitements ont été approuvés pour les maladies rares au cours des 30 dernières années, elles restent l'un des principaux fardeaux du système de soins de santé et de notre société.

Les maladies lysosomales (LSDs) sont des conditions métaboliques génétiques progressives causées par l'accumulation (stockage) de macromolécules biologiques non dégradées en raison de défauts dans le catabolisme lysosomal. La plupart des LSD affectent le système nerveux central des enfants et beaucoup entraînent un déclin neurodégénératif progressif sévère, des problèmes de comportement, la démence et la mort avant l'âge adulte.

Certaines formes de LSD sont partiellement traitables par une thérapie de substitution enzymatique et une greffe de cellules hématopoïétiques. Cependant, il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour les formes neurologiques de LSD causées par des défauts se produisant dans les protéines membranaires. Le plus grand défi dans le développement de thérapies pour ces anomalies métaboliques neurologiques est de rendre l'acheminement de l'enzyme manquante dans le cerveau plus efficace. Nous travaillons avec la maladie de Sanfilippo type C, un LSD neurologique causé par une déficience dans une enzyme lysosomale transmembranaire comme modèle de modèle. Nos données seront largement applicables à la fois pour les LSD neurologiques et les troubles neurologiques causés par des carences en protéines transmembranaires. Nous sommes le seul laboratoire au Canada dédié à cette condition.

Principales réalisations et projets en cours :

• Nous avons découvert les gènes responsables des maladies lysosomales; sialidose et Sanfilippo C.
• Nous avons découvert les mécanismes pathogènes de ces maladies et fourni des méthodes pour les diagnostics moléculaires actuellement utilisés dans la pratique clinique.
• Nous avons défini les protéomes de la membrane lysosomale et de la matrice et avons montré que l'altération de la voie de dégradation de la protéine dépendante de l'ubiquitine représente un mécanisme pathogène commun dans les maladies lysosomales.
• Nous avons montré que les anomalies enzymatiques dues aux mutations faux-sens constituent un mécanisme moléculaire majeur du Sanfilippo C et que dans la plupart des cas l'enzyme mutante peut être sauvée en traitant les cellules du patient avec des chaperons moléculaires, suggérant une approche thérapeutique potentielle.
• Nous avons développé des modèles murins de sialidose et de Sanfilippo C et montré que l'activation des macrophages cérébraux (cellules microgliales) entraîne une neuroinflammation et une mort neuronale. Nous corrigeons maintenant cette pathologie en élaborant la surexpression des enzymes déficientes dans les cellules microgliales. Ceci est fait par la transplantation de cellules souches hématopoïétiques transduites avec un vecteur à base de lentivirus recombinant (LV) portant l'enzyme manquante.
• Nous avons montré l'efficacité clinique de l'administration d'AAV de l'enzyme déficiente dans le cerveau des modèles murins de Sanfilippo C.

Rôle biologique des sialylations et des sialidases

Les acides sialiques sont des sucres présents en abondance sur la surface des cellules des mammifères, formant un réseau dense de glycoprotéines sialylées et de glycolipides. La majorité des protéines solubles, sécrétées et lysosomales contiennent aussi des acides sialiques dans leurs chaînes glycaniques. Les acides sialiques sont impliqués dans de nombreux processus biologiques principalement en modulant les événements de reconnaissance au cours de la différenciation cellulaire, de l'interaction, de la migration et de l'adhésion. Notre travail a révélé que l'état de sialylation des récepteurs de surface régule leur activité biologique. Nous avons découvert que l'enzyme neuraminidase 1 désialise et modifie l'activité des récepteurs membranaires cellulaires, y compris ceux responsables de la réponse inflammatoire, de la phagocytose, de la prolifération cellulaire et du métabolisme du glucose (récepteur de l'insuline). Ces études ont établi que la sialylation des récepteurs constitue un nouveau mécanisme contrôlant l'initiation de la signalisation cellulaire et suggéré que les neuraminidases peuvent représenter des cibles pour la thérapie des maladies métaboliques et immunitaires humaines.

Principales réalisations et projets en cours :

• Nous avons découvert que les neuraminidases 1 et 3 déclenchent l'athérosclérose en éliminant les acides sialiques des lipoprotéines de basse densité, augmentant ainsi leur absorption par les macrophages. Nous avons conçu des inhibiteurs spécifiques puissants de ces enzymes et les utilisons pour bloquer le développement de l'athérosclérose dans le modèle murin.
• Nous avons trouvé que la neuraminidase 1 est spécifiquement induite lors d'une lésion cérébrale inflammatoire néonatale et que cette induction modifie la sialylation des glycoprotéines sur les cellules cérébrales. Nous étudions maintenant de quelle manière cela affecte le neurodéveloppement. .
• Nous avons trouvé que le récepteur de l'insuline est désialylé et activé par la neuraminidase 1 et utilise l'activation pharmacologique de ce gène pour restaurer la sensibilité à l'insuline et l'homéostasie du glucose dans le modèle du diabète induit par l'obésité.
• Nous avons découvert que des niveaux excessifs de neuraminidase 1 dans le sang déclenchent une thrombocytopénie immunitaire, une maladie de la coagulation sanguine causée par un faible nombre de plaquettes et testons actuellement si des inhibiteurs spécifiques de cette enzyme peuvent traiter la maladie.
• Nous explorons les rôles des neuraminidases 1, 3 et 4 dans la migration des cellules immunitaires au cours de la septicémie.

Prix et distinctions

• Prix du champion en génétique, Canadian Gene Cure Foundation, Mars 2013
• Chercheur national, Fonds de recherche du Québec - Santé (FRQS), avril 2002
• Prix d'excellence pédiatrique, Fondation des étoiles, novembre 2001
• Chercheur Senior, Fonds de recherche du Québec - Santé (FRQS), avril 1999
• Chercheur Junior 2, Fonds de recherche du Québec - Santé (FRQS), juin 1997

Équipe de recherche

De gauche à droite : Équipe à la cérémonie d'inauguration du Laboratoire Elisa Linton pour la recherche sur la maladie de Sanfilippo. Dr Ekaterina Demina, PDF; Dr Afitz Da Silva, PDF; Mahsa Taherzadeh, étudiante au doctorat; MD Amran Howlader, étudiant en doctorat en visite; Silvia Neri, étudiante à la maîtrise; Dr Pan Xuefang, associé de recherche; Dr Alexey Pshezhetsky; Camila de Britto Para de Aragao, étudiante au doctorat; Francesca Milani, étudiante à la maîtrise; Annie Nguyen, interne de recherche.

Publications

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