Chercheuse ou chercheur

Titres

• Professeur agrégé, Département de pédiatrie, Faculté de médecine, Université de Montréal
• Médecin généticien, CHU Sainte Justine

• 2002-2004 : Maîtrise avec mémoire, Molecular genetics of developmental disorders and oncology, Génétique, Université René Descartes (Paris V). Superviseur: Munnich, Arnold
• 1996-2003 : Postdoctorat, Spécialisation en génétique médicale, Génétique, Université de Nantes. Superviseur: Moisan, Jean Paul
• 1999-2000 : Équivalent du doctorat, Docteur en Médecine, MD, Médecine, Université de Nantes. Superviseur: Moisan, Jean Paul
• 1997-1998 : Diplôme, Neuromuscular disorders, Neuromuscular disorders, Université de Paris VI (P & M Curie). Superviseur: Fardeau, Michel

Mes recherches portent sur l’écart croissant entre l’énorme quantité de nouvelles découvertes génétiques et notre compréhension limitée des effets des variants génomiques rares sur les traits neurodéveloppementaux et psychiatriques, ainsi que sur les risques de troubles psychiatriques. Mon laboratoire combine des données génomiques issues de génotypage et de séquençage du génome entier, des informations transcriptomiques, des données de neuro-imagerie et des traits cognitifs et comportementaux.

J’ai une solide expérience dans l’étude des délétions et duplications au locus génomique 16p11.2. J’ai créé le consortium européen 16p11.2 pour constituer des cohortes d’individus porteurs de ces variations du nombre de copies de gènes. Nous avons montré que le dosage des gènes au locus 16p11.2 module la cognition, le comportement, la structure et la connectivité du cerveau.

Nous avons maintenant étendu ces recherches aux CNV (Copy Number Variants) ultra rares et non récurrents ainsi qu’aux SNV (Single Nucleotide Variants) à l’échelle du génome. Nous utilisons des annotations fonctionnelles des gènes aux niveaux microscopique (par exemple, l'expression des gènes dans les types cellulaires) et macroscopique (par exemple, les motifs spatiaux d'expression génique dans le cerveau) pour comprendre l’impact des variants génomiques sur les traits cognitifs, comportementaux et de neuro-imagerie. Ce cadre permet l’étude des variants génomiques non documentés, trop rares pour être étudiés individuellement. Nous avons agrégé et traité l’un des plus grands ensembles de données pour explorer les effets des variants rares sur les mesures dimensionnelles de la cognition et du comportement, fournissant des aperçus des mécanismes sous-jacents au risque de troubles psychiatriques. Cette recherche est menée dans le cadre du réseau « genome to mental health », que je co-préside avec le Dr Gur.

Depuis 2009, j’ai également travaillé sur de grands programmes de développement de médicaments et des essais cliniques pour le syndrome de l’X fragile, une affection génétique associée à l’autisme et au handicap intellectuel. J’ai mené des essais de phase 1 et de phase 2 pour évaluer l’efficacité de traitements ciblant des mécanismes spécifiques dans le syndrome de l’X fragile, une forme monogénique de handicap intellectuel et d’autisme.

• Variants du nombre de copies (CNV)

Nos études sur le locus 16p11.2 ont montré que le dosage génomique (délétions et duplications) module l’indice de masse corporelle et contribue à l’obésité idiopathique. Nous avons également démontré que la variation du nombre de copies de gènes au même locus génomique influence les traits cognitifs et comportementaux ainsi que l’architecture cérébrale. Cependant, les CNV récurrents tels que les délétions et duplications de 16p11.2 représentent une faible part des CNV pathogènes identifiés chez les patients adressés en clinique pour des troubles neurodéveloppementaux. La grande majorité des CNV ayant une importance clinique sont trop rares pour être étudiés individuellement via des études d'association. Leurs effets sur les traits cognitifs, mesurés comme un continuum, restent pour la plupart non documentés. Les méthodes développées dans notre laboratoire ont démontré que l'effet des CNV rares sur la cognition peut être estimé avec précision par des modèles statistiques entraînés sur la population générale et les cohortes psychiatriques. Nous avons mis au point des outils en ligne pour prédire les effets des variants structuraux génomiques sur la cognition et le risque d'autisme.

• Neuroimagerie des facteurs de risque génétique pour l’autisme et la schizophrénie

Les variants pathogènes du nombre de copies (CNV) sont associés à des troubles psychiatriques neurodéveloppementaux, tels que le trouble du spectre autistique et la schizophrénie. Cependant, les mécanismes cérébraux médiant ces risques génétiques restent largement inconnus. Notre groupe a mené des études de neuroimagerie en IRM structurelle et de connectivité fonctionnelle en état de repos sur des CNV pathogènes. Nous avons montré que les délétions et duplications du même intervalle génomique modulent les réseaux cérébraux de manière opposée. Nous avons également démontré que tous les CNV pathogènes étudiés à ce jour ont des effets de taille modérée à grande sur la morphométrie cérébrale globale et régionale ainsi que sur la connectivité fonctionnelle. Les tailles d’effet des mesures dérivées de l’IRM correspondent à la sévérité des symptômes rapportés pour ces variants. Cependant, les principes directeurs et les mécanismes sous-jacents reliant les variations de l'architecture cérébrale associées aux CNV et la fonction des gènes concernés par ces CNV demeurent inconnus. Notre laboratoire se concentre désormais sur cette question.

• Essais cliniques dans le syndrome de l’X fragile

Le syndrome de l'X fragile (FXS) est la forme monogénique la plus fréquente de handicap intellectuel et d’autisme, et la pathophysiologie sous-jacente liée au gène causal, FMR1, a été le sujet de recherches intensives. Des altérations clés dans la fonction synaptique, qui seraient à l'origine de ce trouble neurodéveloppemental, ont été caractérisées et corrigées dans des modèles animaux du FXS à l'aide d'approches génétiques et pharmacologiques. Ces résultats précliniques solides ont conduit à la mise en œuvre du programme de développement de médicaments le plus complet entrepris à ce jour pour un trouble neurodéveloppemental génétiquement défini. Mon groupe et d’autres ont mené des essais de phase IIb sur des antagonistes des récepteurs métabotropiques du glutamate 5 (mGluR5). Cependant, aucun des essais n’a pu démontrer de manière concluante leur efficacité, et ils ont également mis en évidence l’ampleur des lacunes de connaissances dans le développement de médicaments pour le FXS et d’autres troubles neurodéveloppementaux. Le FXS est au premier plan des efforts pour développer des médicaments pour les troubles neurodéveloppementaux, et les enseignements tirés de ce processus seront importants pour d'autres troubles de ce type.

• Syndrome de tremblement/ataxie associé à l’X fragile

Nous avons identifié un nouveau trouble neurodégénératif (syndrome de tremblement/ataxie associé à l’X fragile, FXTAS) affectant les porteurs d’allèles de prémutation dans le gène FMR1. Ce travail a permis d’améliorer les soins aux patients précédemment mal diagnostiqués.

Sommaire de carrière

Les recherches du Dr Sébastien Jacquemont portent sur les troubles neuropsychiatriques d'origine génétique. Son équipe combine la génétique, la neuroimagerie, les biomarqueurs et la clinique pour comprendre comment les mutations génétiques qui conduisent aux symptômes neuropsychiatriques et au handicap chez les patients.

L’équipe porte un intérêt important sur les troubles associés aux mutations du gène FMR1. En collaboration avec d’autres groupes de recherche, l’équipe a identifié une maladie neurodégénérative associée à la prémutation du gène FMR1 (tremblement postural et ataxie révélant une prémutation X fragile). Cette maladie à expansion de triplets atteint les adultes porteurs de la prémutation qui développeront une ataxie, un tremblement intentionnel, une dégénérescence cognitive, une neuropathie et un parkinsonisme.
 
En collaboration avec l’industrie et certains groupes universitaires, le Dr Jacquemont et son équipe ont également dirigé et développé la mise en œuvre d’une série d’essais contrôlés visant à évaluer les traitements expérimentaux pour le syndrome de l’X fragile. Ces essais constituent un changement de paradigme et sont parmi les premiers à évaluer un traitement ciblant un mécanisme moléculaire spécifique impliqué dans une maladie neurodéveloppementale.

Le Dr Jacquemont et son équipe étudient aussi activement les variants génomiques structurels (délétions et duplications) associés à l'autisme et à la schizophrénie. Plus particulièrement, ils étudient les effets du dosage génique sur les symptômes cognitifs et comportementaux, ainsi que sur des endophénotypes comme la neuroanatomie. Ils travaillent avec une cohorte internationale d’individus porteurs de variants structurels du chromosome 16 (16p11.2).

Prix et distinctions

• 2015, Prix "La Recherche 2015" pour la publication en neuroscience de l'année (http://www.leprixlarecherche.com/ )
• 2014, Chaire de recherche du Canada en génétique des troubles neurodéveloppementaux 
• 2014, Chaire Jeanne-et-Jean-Louis-Levesque en génétique des maladies du cerveau

Présentations

• Rare variant genetic architecture of human cortical MRI phenotypes in general population. Society of Biological Psychiatry (SOBP), Austin, États-Unis d'Amérique (2024)
• Rare variant genetic architecture of human cortical organization. Organization for Human Brain Mapping (OHBM), Séoul, Corée du Sud (2024) 
• The effect of non-recurrent CNVs on cognition and risk for psychiatric disorders.Fragile X and Autism-Related Disorders Gordon Research Conference, Lucca, Italie (2022)
• Effects of gene dosage on brain, behaviour, risk for Autism and neurodevelopmental disorders. National Institute of Health Neuroscience Seminar Series, États-Unis d'Amérique (2022)
• Predicting effects of CNVs on cognition and risk for psychiatric conditions. XXVe Colloque de l'Association des Cytogénéticiens de Langue Française (ACLF), Grenoble, France (2021)

Publications

1. Vorstman J., Sebat J., Bourque V-R, Jacquemont S. (2024). Integrative genetic analysis: cornerstone of precision psychiatry. Mol Psychiatry.
2. Schultz LM, Knighton A, Huguet G, Saci Z, Jean-Louis M, Mollon J, Knowles EEM, Glahn DC, Jacquemont S, Almasy L. (2024). Copy-number variants differ in frequency across genetic ancestry groups. HGG Advances.
3. Gur RC, Bearden CE, Jacquemont S, Swillen A, van Amelsvoort T, van den Bree M, Vorstman J, Sebat J. et al. (2024). Neurocognitive profiles of 22q11.2 and 16p11.2 deletions and duplications. Mol Psychiatry.
4. Kopal J, Huguet G, Marotta J, Aggarwal S, Osayande N, Kumar K, Saci Z, Jean-Louis M, Chai XJ, Ge T, Yeo BTT, Thompson PM, Bearden CE, Andreassen OA, Jacquemont S, Bzdok D. (2024). High-effect gene-coding variants impact cognition, mental well-being, and neighborhood safety substrates in brain morphology. medRxiv.
5. Schmilovich Z, Bourque VR, Douard E, Huguet G, Poulain C, Ross JP, Alipour P, Castonguay CÉ, Younis N, Jean-Louis M, Saci Z, Pausova Z, Paus T, Schuman G, Porteous D, Davies G, Redmond P, Harris SE, Deary IJ, Whalley H, Hayward C, Dion PA, Jacquemont S, Rouleau GA. (2024). Copy-number variants and polygenic risk for intelligence confer risk for autism spectrum disorder irrespective of their effects on cognitive ability. Front Psychiatry.
6. Minhas A, Whitlock K, Rosenfelt C, Shatto J, Finlay B, Zwicker J, Lippe S, Jacquemont S, Hagerman R, Murias K, Bolduc FV. (2024). Analyzing the Quality of Life in Individuals with Fragile X Syndrome in Relation to Sleep and Mental Health. J Autism Dev Disord.
7. Kopal J, Kumar K, Shafighi K, Saltoun K, Modenato C, Moreau CA, Huguet G, Jean-Louis M, Martin CO, Saci Z, Younis N, Douard E, Jizi K, Beauchamp-Chatel A, Kushan L, Silva AI, van den Bree MBM, Linden DEJ, Owen MJ, Hall J, Lippé S, Draganski B, Sønderby IE, Andreassen OA, Glahn DC, Thompson PM, Bearden CE, Zatorre R, Jacquemont S, Bzdok D. (2024). Author Correction: Using rare genetic mutations to revisit structural brain asymmetry. Nature Communications.
8. Rødgaard EM, Rodríguez-Herreros B, Zeribi A, Jensen K, Courchesne V, Douard E, Gagnon D, Huguet G, Jacquemont S, Mottron L. (2024). Clinical correlates of diagnostic certainty in children and youths with Autistic Disorder. Mol Autism.
9. Kopal J, Kumar K, Shafighi K, Saltoun K, Modenato C, Moreau CA, Huguet G, Jean-Louis M, Martin CO, Saci Z, Younis N, Douard E, Jizi K, Beauchamp-Chatel A, Kushan L, Silva AI, van den Bree MBM, Linden DEJ, Owen MJ, Hall J, Lippé S, Draganski B, Sønderby IE, Andreassen OA, Glahn DC, Thompson PM, Bearden CE, Zatorre R, Jacquemont S, Bzdok D. (2024). Using rare genetic mutations to revisit structural brain asymmetry. Nature Communications.
10. Gur R, Bearden C, Jacquemont S, Jizi K, Amelsvoort van T, van den Bree M, Vorstman J, Sebat J, Ruparel K, Gallagher R, Swillen A, McClellan E, White L, Crowley T, Giunta V, Kushan L, O'Hora K, Verbesselt J, Vandensande A, Vingerhoets C, van Haelst M, Hall J, Harwood J, Chawner S, Patel N, Palad K, Hong O, Guevara J, Martin CO, Bélanger AM, Scherer S, Bassett A, McDonald-McGinn D, Gur R. (2023). Neurocognitive Profiles of 22q11.2 and 16p11.2 Deletions and Duplications. Research square.