Unité de pharmacologie clinique (UPC)
Développement de nouveaux outils permettant de dresser un profil pharmacologique des immunosuppresseurs chez les enfants
Problématique de l’étude
Le traitement par des drogues immunosuppressives a changé le pronostic des patients atteints d'une maladie auto-immune ou recevant une transplantation d’organe. Cependant, les protocoles d’utilisation de ces médicaments ne font que peu de cas de la variabilité, en termes de sensibilité à ces drogues, existant entre les individus et selon l’âge du patient. Par conséquent, le degré d’immunosuppression induite (pharmacodynamie) peut différer d’un patient à l’autre et se traduire par un sous-dosage ou au contraire un surdosage, malgré une concentration sanguine du médicament thérapeutique (pharmacocinétique). Ces deux situations entraînent des effets délétères majeurs, respectivement l’échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse. Ceci cause une augmentation des coûts de la prise en charge du patient. Une meilleure adaptation des traitements apporterait alors un bénéfice non seulement pour le patient mais aussi pour l’économie du système de santé. À ce jour, l’ajustement des doses administrées des immunosuppresseurs a été fondé uniquement sur les concentrations résiduelles mais il devrait être individualisé en tenant également compte des variabilités pharmacodynamiques. Nous pouvons distinguer la pharmacodynamie « prédictive » de la pharmacodynamie « effective ». La première prédit, in vitro, la réponse du patient au traitement et la seconde évalue l’effet du traitement ex vivo. Dans la littérature, peu d’articles rapportent des études de pharmacodynamie des immunosuppresseurs. Il s’agit d’études de pharmacodynamie effective d’immunosuppresseurs prescrits chez l’adulte dans le cadre de transplantation d’organe.
Objectifs
Primaires : Dresser un profil pharmacologique, incluant des critères de pharmacodynamie prédictive (activité des immunosuppresseurs, testée in vitro avant l’instauration du traitement) et de pharmacodynamie effective (activité des immunosuppresseurs, testée ex vivo, après l’instauration du traitement) en association avec les données pharmacocinétiques (dose administrée vs concentrations sanguines). Les agents immunosuppresseurs étudiés seront des inhibiteurs des voies de synthèse des nucléotides (6-mercaptopurine, mycophénolate mofétil et méthotrexate) et les inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus et cyclosporine A).
Secondaires : Ces études de pharmacodynamie, en association avec l’étude de pharmacocinétique déjà en pratique courante au CHU Sainte-Justine (Dr Yves Théoret), constitueront le profil pharmacologique qui permettra de (1) proposer un algorithme pour une individualisation des traitements immunosuppresseurs chez les patients afin d’optimiser l’efficacité des drogues tout en réduisant leurs effets délétères, (2) développer un nouveau standard de soin touchant un nombre important de patients, (3) limiter le coût de la prise en charge du patient par la limitation des effets délétères dus au sous-dosage ou au surdosage des immunosuppresseurs, (4) décrire les particularités pédiatriques de la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, et (5) cibler une étude pharmacogénétique ultérieure sur des facteurs possiblement responsables de la susceptibilité interindividuelle.