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Centre de recherche
vendredi 28 septembre 2018
Communiqué de presse

Une nouvelle cible thérapeutique pour contrôler les crises d’épilepsie

Un mécanisme compensatoire survenant naturellement dans l’épilepsie pourrait potentiellement être sollicité précocement dans un but thérapeutique.

MONTRÉAL, le 28 septembre 2018 – Les encéphalopathies épileptogènes – c’est-à-dire des formes d’épilepsie sévère marquée par la présence d’une stagnation du développement, d’une déficience intellectuelle ou parfois d’autisme – se manifestent très tôt dans le développement de l'enfant. Ces conditions sont généralement réfractaires au traitement, voire létales durant l’enfance. Une étude réalisée par des chercheurs au CHU Sainte-Justine et à l’Université de Montréal établit une nouvelle cible thérapeutique permettant de contrôler les crises motrices dans deux modèles précliniques de la maladie, ce qui, à moyen terme, pourrait améliorer les options de traitement antiépileptique et les chances de survie pour les patients atteints. «Tout se passe au niveau de différents sous-types d’interneurones GABAergiques qui, comme leur nom l'indique, se situent entre les neurones excitateurs et permettent d’inhiber ces neurones par le biais de la relâche de GABA», souligne Alexis Lupien-Meilleur, MSc, co-premier auteur de l’étude. Concrètement, en activant de manière sélective un sous-type spécifique d’interneurones, les interneurones à somatostatine, les chercheurs pensent pouvoir prévenir les crises d’épilepsie de type tonico-clonique ou grand mal, car ces interneurones joueraient un rôle clé dans l’inhibition corticale. Les résultats de l’étude sont rapportés dans un article publié dans le journal Annals of Neurology.

 «Les crises motrices mal contrôlées dans l’épilepsie peuvent malheureusement mener à un risque accru d’accident au décours d’un accès et même de mort subite inattendue dans certaines formes de la maladie. Ici, nous avons observé une nouvelle voie thérapeutique pour les enfants souffrant d’encéphalopathie épileptogène avec épilepsie réfractaire au traitement et troubles cognitifs, en particulier ceux dont la condition est due à des mutations du gène CACNA1A», ajoute Alexis Lupien-Meilleur. Il faut savoir que la moitié des cas d’encéphalopathies épileptogènes sont causés par des anomalies génétiques. Les mutations du gène CACNA1A expliquent environ 1 % de ceux-ci et sont également associées à des formes isolées d’autisme, de déficience intellectuelle ou de déficit d’attention, comme démontré précédemment par l’équipe de recherche de la Dre Ela Rossignol, neuropédiatre spécialisée en neurogénétique et chercheure au CHU Sainte-Justine et auteure principale de l’étude.

Les facteurs biologiques déterminant le type et la sévérité des crises d’épilepsie chez les patients atteints d’encéphalopathie épileptogène sont encore mal compris et l’impact néfaste potentiel de certains médicaments demeure incertain. «Bien que les encéphalopathies épileptogènes reflètent parfois un débalancement entre un excès d’excitation ou une défaillance de l’inhibition corticale, nous avons suggéré que les diverses formes d’inhibition puissent contribuer de façon différentielle aux manifestations cliniques de la maladie et qu’il était possible de manipuler sélectivement certains types précis d’interneurones, soit ceux exprimant la somatostatine, afin de prévenir les crises motrices, pour mieux traiter l’épilepsie, plutôt que de donner des traitements agissant de façon générique», explique la Dre Elsa Rossignol.

Effectivement, les mutations délétères du gène CACNA1A entraînent des crises d’épilepsie de type absence et des crises tonico-cloniques qui s’estompent avec l’âge dû à un gain paradoxal d’inhibition corticale. Ce gain d’inhibition reflète un remodelage des interneurones exprimant la somatostatine, un sous-type d’interneurones inhibiteurs qui ciblent les dendrites des cellules pyramidales, les cellules excitatrices du cortex. Ce gain d’inhibition dendritique prévient la propagation corticale de l’activité épileptique et empêche le développement de crises motrices tonico-cloniques. «Nous avons démontré que ce remodelage est dépendant de la voie de signalisation intracellulaire mTOR jouant un rôle-clé dans l’équilibre intérieur des cellules et que son abolition par un traitement modulateur bloqueur de mTOR aggrave et multiplie les crises d’épilepsie. Par ailleurs, nous avons établi que la stimulation sélective des interneurones à somatostatine prévient les crises motrices. Nos travaux révèlent, pour la première fois, le rôle central de l’inhibition dendritique des cellules pyramidales dans un contexte pathologique et certains des mécanismes compensatoires survenant naturellement avec le temps, mais pouvant potentiellement être sollicité précocement dans un but thérapeutique», poursuit la Dre Elsa Rossignol.

Les résultats générés par cette étude permettront une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant le développement de l'épilepsie et des troubles cognitifs dans cette maladie génétique de l'enfant. À moyen terme, ces résultats pourraient mener au développement de thérapies ciblées pour mieux contrôler les crises d’épilepsie. De plus, bien que les médicaments inhibiteurs de mTOR aient été récemment suggérés comme de bons traitements modulateurs en épilepsie, par exemple dans les cas de sclérose tubéreuse associée à une suractivation de la voie de signalisation mTOR, ces résultats suggèrent que leur usage indiscriminé chez les patients dont la pathologie primaire n’implique pas une suractivité de mTOR pourrait avoir des effets néfastes en prévenant certains phénomènes compensatoires bénéfiques.

«Nous poursuivons nos recherches pour développer des méthodes translationnelles afin d’arriver à activer sélectivement certaines populations neuronales ciblées, plutôt que tous les circuits de façon indifférenciée telle que le font les médications systémiques actuelles», conclut la Dre Elsa Rossignol.

À propos de l’étude

L’article intitulé «Remodeled cortical inhibition prevents motor seizures in generalized epilepsy» a été publié en ligne dans le journal Annals of Neurology en août 2018. Les co-premiers auteurs sont Xiao Jiang, MD, PhD, stagiaire postdoctoral et Alexis Lupien-Meilleur, MSc, étudiant au doctorat, tous deux sous la direction d’Elsa Rossignol, MD, MSc. L’auteure principale est Elsa Rossignol, neuropédiatre spécialisée en neurogénétique, chercheure et chef adjointe de l’axe de recherche Cerveau et développement de l’enfant au CHU Sainte-Justine et Professeure adjointe de clinique au Département de neurosciences de l’Université de Montréal. Cette étude a été réalisée en collaboration avec les laboratoires des Prs Jean-Claude Lacaille et Roberto Arraya au Département de neurosciences de l’Université de Montéral. Ce travail a été soutenu par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG), le Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS) et la Fondation Savoy.

Auteurs : Xiao Jiang, MD, PhD; Alexis Lupien-Meilleur, MSc; Sabrina Tazerart, PhD; Mathieu Lachance, MSc; Elena Samarova, PhD; Roberto Araya, PhD; Jean-Claude Lacaille, PhD et Elsa Rossignol, MD, MSc

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À propos du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine

Le Centre de recherche du CHU Sainte-Justine est un établissement phare en recherche mère-enfant affilié à l’Université de Montréal. Axé sur la découverte de moyens de prévention innovants, de traitements moins intrusifs et plus rapides et d’avenues prometteuses de médecine personnalisée, il réunit plus de 200 chercheurs, dont plus de 90 chercheurs cliniciens, ainsi que 450 étudiants de cycles supérieurs et postdoctorants. Le centre est partie intégrante du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, le plus grand centre mère-enfant au Canada et le deuxième centre pédiatrique en importance en Amérique du Nord. Détails au recherche.chusj.org

Source
CHU Sainte-Justine
Renseignements

Maude Hoffmann
Communications, Centre de recherche du CHU Sainte-Justine
communications@recherche-ste-justine.qc.ca

Personne-ressource auprès des médias :

Patsy Coulanges
CHU Sainte-Justine
Bureau : 514-345-4931, poste 4354
patsy.coulanges.hsj@ssss.gouv.qc.ca

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Mise à jour le 28 septembre 2018
Créée le 28 septembre 2018
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