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mercredi 23 juin 2021
Communiqué de presse

Sclérose tubéreuse de Bourneville: tout se joue dans le cerveau peu après la naissance

MONTRÉAL, le 23 juin 2021 – Une équipe de recherche dirigée par la professeure Graziella Di Cristo, du CHU Sainte-Justine et de l’Université de Montréal, a mis en lumière un nouveau mécanisme en cause dans la sclérose tubéreuse de Bourneville. Elle avance l’hypothèse qu’une mutation du gène TSC1 est à l’origine de troubles neurodéveloppementaux qui se manifestent de concert avec la maladie.

La sclérose tubéreuse de Bourneville, qui touche 1 enfant sur 6000, est une maladie génétique responsable de tumeurs bénignes ou de lésions qui peuvent toucher différents organes, notamment le cerveau, les reins, les yeux, le cœur et la peau. Alors que certains patients mènent une vie normale, d’autres présentent des comorbidités lourdes comme l'épilepsie, l’autisme et des troubles d’apprentissage.

Bien que le rôle du gène TSC1 dans la maladie soit déjà connu, ici l’équipe vient de mettre au jour une période critique dans le développement cérébral postnatal des interneurones GABAergiques, là où tout se joue.

Les résultats de cette étude paraissent aujourd’hui dans la revue Nature Communications.

Une «voie» indispensable

Toutes les cellules des mammifères, et les protéines qui les composent, ont besoin d’une «voie», un chemin, pour réguler leur croissance individuelle, que les scientifiques appellent «voie de signalisation».

«La voie de signalisation de la protéine mTOR (pour Mechanistic Target of Rapamycin) contrôle plusieurs aspects du développement des cellules du cerveau, les neurones, en régulant différents processus métaboliques: la prolifération, la croissance et la mobilité des neurones ainsi que la biosynthèse et la transcription de leurs protéines. C’est donc un acteur fondamental pour assurer le développement des neurones dans un environnement idéal», explique Clara A. Amegandjin, doctorante en neurosciences à l’Université de Montréal et première auteure de l’étude.

Lorsque la voie de signalisation de la protéine mTOR est perturbée, certaines maladies tels le diabète de type 2, l’obésité, une neurodégénérescence ou alors un cancer peuvent apparaître.

«On sait qu’une mutation dans le régulateur négatif du gène TSC1 de la voie mTOR cause une hyperactivation de la voie de signalisation, ce qui mène à une prolifération anormale des cellules. Cette perturbation est responsable de troubles neurodéveloppementaux associés à l'autisme, à une déficience intellectuelle et à l'épilepsie dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, mais on ne comprenait pas très bien les mécanismes sous-jacents», ajoute Graziella Di Cristo, chercheuse au CHU Sainte-Justine et professeure titulaire au Département de neurosciences de l’Université de Montréal.

Un chef d’orchestre qui ne suit plus la cadence

Le laboratoire de la professeure Di Cristo se spécialise dans l’étude des interneurones GABAergiques. Ce type de neurones exerce le rôle de chef d’orchestre dans le cortex en contrôlant la dynamique des réseaux et des circuits neuronaux qui régulent la fonction cérébrale. Ils sont d’une importance cruciale pour le développement du cerveau.

«Notre objectif au départ était de voir si cette mutation dans la voie mTOR venait affecter le développement des cellules GABAergiques, indique Clara A. Amegandjin. Dans plusieurs cas d’autisme, on note une dérégulation de ces cellules. Par contre, dans la sclérose tubéreuse, peu d’études se sont penchées sur leur action dans l’expression des comorbidités neurologiques.»

Grâce à une culture organotypique qui permet de reproduire le développement du cerveau (croissance, maturation et stabilisation) ex vivo, l’équipe de recherche a introduit la mutation du gène TSC1 dans les cellules GABAergiques à des périodes spécifiques du développement cérébral.

À l’aide de biomarqueurs, les chercheurs ont relevé une prolifération précoce et très rapide des cellules avec mutation dans leur phase de croissance. Les connexions synaptiques ainsi formées trop rapidement deviennent «défectueuses» une fois arrivées à maturation.

«Nous avons donc la preuve que les troubles neurodéveloppementaux passent par une hyperactivation de la voie mTOR causée par l’absence du gène TSC1», affirme Clara A. Amegandjin.

Une application chez l’homme

La rapamycine est un médicament dont le mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR.

«En administrant cette protéine aux modèles précliniques, en l’occurrence des souris, nous arrivons à “sauver” les connexions synaptiques et à prévenir les troubles neurodéveloppementaux, précise la professeure Di Cristo. À la lumière de nos résultats, il serait tout indiqué d’utiliser cette approche thérapeutique pour empêcher une maturation prématurée des neurones. Toutefois, puisque mTOR joue un rôle très large dans le développement neuronal, il est primordial de déterminer la période d’administration exacte pour ne pas provoquer de résultats indésirables et possiblement fatals. Nous devons donc poursuivre nos recherches afin de confirmer que ces observations s’appliquent chez l’humain.»

À propos de l’étude

L’article « Sensitive period for rescuing parvalbumin interneurons connectivity and social behavior deficits caused by TSC1 loss » a été publié en juin 2021 dans la revue Nature Communications. Les premiers auteurs sont Clara A. Amegandjin et Mayukh Choudhury, sous la direction de Graziella Di Cristo. L’auteure principale est Graziella Di Cristo, chercheuse au CHU Sainte-Justine et professeure titulaire au Département de neurosciences de l’Université de Montréal.

L’étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation canadienne pour l'innovation, le Programme des chaires de recherche du Canada et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada.

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À propos du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine

Le Centre de recherche du CHU Sainte-Justine est un établissement phare en recherche mère-enfant affilié à l’Université de Montréal. Axé sur la découverte de moyens de prévention innovants, de traitements moins intrusifs et plus rapides et d’avenues prometteuses de médecine personnalisée, il réunit plus de 210 chercheurs, dont plus de 110 chercheurs cliniciens, ainsi que 450 étudiants de cycles supérieurs et postdoctorants. Le centre est partie intégrante du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, le plus grand centre mère-enfant au Canada et le deuxième centre pédiatrique en importance en Amérique du Nord.

Source
CHU Sainte-Justine
Renseignements

Maude Hoffmann
Communications, Centre de recherche du CHU Sainte-Justine
maude.hoffmann.hsj@ssss.gouv.qc.ca

Personne-ressource auprès des médias :

Florence Meney
Conseillère-cadre – médias externes
CHU Sainte-Justine
Tél. : 514-755-2516
florence.meney.hsj@ssss.gouv.qc.ca 

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Mise à jour le 23 juin 2021
Créée le 23 juin 2021
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