Les populations de cellules souches à travers les tissus, longtemps considérées comme homogènes, se sont révélées hétérogènes. L'hétérogénéité est définie par des caractéristiques cellulaires phénotypiques et fonctionnelles. L'hétérogénéité des cellules souches doit être correctement régulée, sinon elle peut conduire à une production de progéniteurs biaisés et à une capacité réduite de repeuplement des tissus lors de la régénération. Cela représente un frein majeur dans la recherche biomédicale.
Les analyses de séquençage de l’ARN de cellules uniques montrent que les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPHs) adultes sont un mélange hétérogène de cellules souches et progénitrices multipotentes qui diffèrent par leur statut de cycle cellulaire, leur programme transcriptionnel et leurs productions de lignées cellulaires. La reprogrammation des cellules somatiques en CSPHs est un objectif majeur pour la transplantation autologue, une thérapie vitale contre divers cancers du sang.
Divers phénotypes de CSPH sont observés au cours du développement dans l'aorte-gonade-mésonéphros (AGM) de l'embryon, où les CSPHs sont produites. Ces données suggèrent que les CSPHs sont "nées hétérogènes". Cependant, la base de cette hétérogénéité intrinsèque des CSPHs reste inconnue. Découvrir ce mécanisme aidera à informer de nouvelles stratégies pour réguler les phénotypes des CSPHs ex vivo et in vivo.
Nous avons découvert que les voies de signalisation dans les cellules endothéliales, avant la transition endothéliale vers hématopoïétique, régule l'hétérogénéité des CSPHs chez l'embryon et le poisson zèbre adulte (Nat Cell Bio, 2023). Nous avons constaté que la perte du microARN miR-128 dans les cellules endothéliales modifie la composition des CSPHs. miR-128 inhibe directement l'activité des voies de signalisation Wnt et Notch dans les cellules endothéliales. Mécaniquement, le séquençage de l'ARN a cellules uniques a révélé que la régulation de Wnt instruit la formationdes CSPHs réplicatives et à biais érythroïde. En revanche, la régulation de Notch programme les CSPHs à biais lymphoïde. Ces résultats montrent que la régulation coordonnée de multiples voies de signalisation dans les cellules endothéliales contrôle l'hétérogénéité des CSPHs.
Dans le laboratoire, nous explorerons comment les mécanismes post-transcriptionnels et transcriptionnels régulent l'hétérogénéité des CSPHs à la naissance. Nous prévoyons d'atteindre cet objectif en etudiant la régulation intrinsèque et extrinsèque des cellules endothéliales régulant l'hétérogénéité des CSPHs.
Sommaire de carrière
Joey Ghersi a obtenu son doctorat à l’Université de Genève sous la direction du professeur Julien Bertand, où il a découvert une famille de nouveaux gènes, appelés bif, contrôlant la production des globules rouges pendant le développement embryonnaire du poisson zèbre. Par la suite, il a complété un postdoctorat dans le groupe de la professeure Stefania Nicoli au sein de l’Université de Yale. Il a démontré le rôle d’un micro-ARN (miR-128), capable de contrôler plusieurs voies de signalisation (Wnt et Notch) lors de la formation des cellules souches hématopoïétiques chez le poisson zèbre, ainsi que dans un système de cellules souches humaines. De plus, il a mis en évidence que ce processus est plus complexe que ce qui avait été mis en évidence dans le passé. En effet, plusieurs types de cellules souches hématopoïétiques sont formés et les différents niveaux d’activation de voies de signalisation régulent ce processus particulier. Le chercheur Joey Ghersi a été recruté en 2024 comme chercheur au Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine et comme professeur adjoint sous octroi au département de pathologie et biologie cellulaire de l’Université de Montréal.
Laboratoire
Origine des systèmes Vasculaire et Hématopoïétique chez les Vertébrés