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Unité de pharmacologie clinique (UPC)

Impact du polymorphisme des gènes GSTA1, GSTM1 et GSTP1 sur la pharmacocinétique du Busulfan IV chez les enfants recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Le Busulfan est un des principaux médicaments utilisés dans les régimes de conditionnement préparatoire aux greffes de cellules souches hématopoïétiques. Le Busulfan possède un index thérapeutique étroit. À des concentrations sous-thérapeutiques, son activité est insuffisante et est associée à un risque accru de rejet de greffe et de rechute. À des doses supérieures aux concentrations généralement utilisées, le risque de toxicité mortelle (hépatique principalement) augmente de façon significative. L’utilisation d’une formulation intraveineuse permet d’obtenir des dosages plus précis, en éliminant les facteurs d’absorption, mais plusieurs patients requièrent tout de même des ajustements significatifs de la dose. Le dosage du Busulfan par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est réalisé sur sept échantillons plasmatiques sériés (après la première administration du médicament). Les ajustements nécessaires sont par la suite effectués, en général avant l’administration de la 5e des 16 doses requises. Ceci se traduit pour certains patients en un sous-dosage un surdosage significatif. Le Busulfan est métabolisé par des enzymes, dont la Glutathion-S-Tranferase (GST). Ces enzymes peuvent avoir des activités variables résultant des polymorphismes ou des variantes génétiques. L’hypothèse proposée est que les polymorphismes fonctionnels de gènes codant pour la GST contribuent à la variabilité interindividuelle observée lors de l’administration du Busulfan. Une meilleure connaissance de l’impact de ces polymorphismes sur la pharmacocinétique du Busulfan pourrait augmenter les chances de succès de la greffe, réduire ses risques et permettre une meilleure utilisation du médicament.

Le dosage du Busulfan par HPLC est réalisé sur sept échantillons plasmatiques sériés pour chaque patient recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. La pharmacocinétique est déterminée en utilisant le programme informatique WinNonlin (Pharsight) ainsi qu’une analyse non compartimentale. Le dosage du tetrahydrothiophenium, un des métabolites du Busulfan généré par GST, sera réalisé par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, puis analysé par ChemStation. Les niveaux sanguins d’Alpha GST seront obtenus par ELISA en utilisant HEPKIT alpha (Biotrin International). Afin de déterminer le rôle de certains polymorphismes du GST et leur impact sur la pharmacocinétique du Busulfan, nous proposons d’analyser les polymorphismes dans les gènes du GSTA1, GSTM1 et GSTP1. Nous allons analyser cinq polymorphismes dans le promoteur du gène de GSTA1 (polymorphismes : T –631 G, A -513 G, G -115 A, C -69 T et G -52), le polymorphisme de délétion du GSTM1 et deux polymorphismes dans la région codant pour GSTP1. Le génotypage se fera par la technique d'hybridation spécifique oligonucléotidique (ASO).

En analysant la relation qui existe entre les polymorphismes testés et le pronostic de la greffe, le risque de VOD et de rejet, il sera peut-être possible d’établir un algorithme pour prédire, à partir de ces polymorphismes, la dose optimale de Busulfan IV requise chez les patients pédiatriques recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

  • Investigateur principal : Martin Champagne
  • Collaborateur au CHU Sainte-Justine : Yves Théorêt

 

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Mise à jour le 14 octobre 2014
Créée le 5 août 2014
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