Montréal, le 27 mai 2024 – Pour la toute première fois, une équipe codirigée par le chercheur Alexey Pshezhetsky du CHU Sainte-Justine a réussi à observer la structure de l'enzyme défaillante dans la maladie de Sanfilippo, une maladie rare pédiatrique affectant le système nerveux central. Grâce à la collaboration avec une équipe de l’Université de Shanghai, il est devenu possible de visualiser la structure de cette enzyme, appelée HGSNAT, et d’en révéler les mécanismes d'action. Le modèle ainsi développé permettra dans les prochaines années de tester l’efficacité de nouveaux traitements contre la maladie de Sanfilippo, mais aussi contre d'autres pathologies neurodégénératives similaires. 

Une maladie complexe et fatale 

La maladie de Sanfilippo est une condition métabolique qui résulte d’une mutation génétique. Chez les personnes atteintes, l'enzyme HGSNAT, mutante, ne se replie pas comme elle devrait le faire, ce qui l’empêche de remplir sa fonction. Ainsi, une autre molécule, l'heparane sulfate, s'accumule dans le cerveau causant la mort des neurones et menant à la démence chez les enfants atteints. « Concrètement, c’est un peu comme la maladie d’Alzheimer, mais qui surviendrait chez un enfant de deux ou trois ans, illustre le chercheur Alexey Pshezhetsky, également professeur à l’Université de Montréal. À partir de cet âge, les enfants stagnent dans leur développement, puis régressent, jusqu’à en décéder vers la fin de l’adolescence. »  

Bien qu’il n’existe aucun traitement contre cette pathologie, beaucoup d’espoir est fondé sur la thérapie dite « chaperonne » (chaperone therapy, CT). Celle-ci consiste à administrer une petite molécule qui s’intègre à l’enzyme mutante et l’aide à se replier correctement, afin qu’elle retrouve une fonction normale. Or, pour trouver la molécule qui est la mieux à même de s’intégrer à l’enzyme, il est nécessaire d’avoir un modèle fiable de sa structure – ce que l’équipe est parvenue à développer en ayant recours à la cryomicroscopie électronique.  

Vers de nouveaux traitements  

Titulaire de la Chaire de recherche Elisa Linton sur les maladies lysosomales, le professeur Alexey Pshezhetsky poursuit ses travaux afin de transférer ces nouvelles connaissances au niveau clinique. « Avec Christopher Cairo de l’Université de l’Alberta, nous sommes déjà en train de chercher quelles petites molécules s’intègreraient le mieux dans l’enzyme mutante et seraient donc les plus efficaces comme chaperonnes », précise-t-il.  

Des discussions sont également en cours avec d’autres chercheuses et chercheurs canadiens afin d’étudier des traitements combinant la CT et la thérapie génique ou la thérapie cellulaire. « La communauté scientifique médicale est de plus en plus convaincue de l'efficacité de ces approches combinées. Nous sommes confiants qu'au cours des prochaines années, une nouvelle stratégie thérapeutique sera développée au bénéfice des enfants atteints et de leur famille », conclut le chercheur.