MONTRÉAL, le 15 juillet 2025 - Les mucopolysaccharidoses neurologiques (MPS) sont des maladies génétiques rares du système lysosomale, généralement diagnostiquées dans la petite-enfance, qui provoquent une accumulation anormale d’un sucre complexe nommé héparane sulfate dans les cellules. Cette accumulation perturbe le fonctionnement de nombreux organes, avec des atteintes sévères du système nerveux central dans certaines formes de la maladie, comme la MPS de type III ou maladie de Sanfilippo, ou encore la MPS de type I, mieux connue sous le nom de maladie de Hurler. Malgré les avancées récentes en thérapie génique et en traitements par cellules souches, les personnes affectées par une MPS neurologique ne disposent d’aucune option thérapeutique efficace après le début des symptômes, puisque les traitements disponibles ne peuvent pas restaurer les capacités et fonctions perdues.
Or, une étude dirigée par le chercheur Alexey Pshezhetsky du Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine met en lumière un mécanisme pathologique inédit des MPS neurologiques, qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques. L’équipe a découvert que l’accumulation d’héparane sulfate entraîne une déficience de l’enzyme lysosomale appelée neuraminidase 1 (NEU1) dans le cerveau des personnes atteintes. Cette déficience secondaire de NEU1 entraîne à son tour une accumulation d’autres sucres à la surface des neurones, causant ainsi des dysfonctionnements neuronaux. L’étude montre que cette déficience est spécifique aux formes neurologiques de MPS et n’est pas présente dans d’autres maladies lysosomales, ce qui en fait un biomarqueur très prometteur.
Les résultats, publiés dans le Journal of Clinical Investigation, s’appuient sur plus de six années de recherche réalisée avec une étudiante et un étudiant du Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine, Rachel Heon-Roberts et TianMeng Xu, ainsi qu’avec des chercheuses et chercheurs à travers l’Europe et les États-Unis. De même, l’expertise en neurosciences de Bénédicte Amilhon, chercheuse au CHU Sainte-Justine, a été déterminante pour comprendre les impacts fonctionnels de la déficience enzymatique sur les neurones.
Des résultats prometteurs en laboratoire
En combinant l’analyse de tissus humains atteints de MPS et de modèles murins de la maladie, l’équipe a démontré que l’accumulation d’héparane sulfate entraîne une réduction marquée de NEU1 dans le cerveau. « Au départ, ce résultat était totalement inattendu, explique le Pr Pshezhetsky. Dans la recherche sur les MPS, on considère généralement que toutes les enzymes lysosomales sont surexprimées, sauf pour celles directement liées aux mutations génétiques de la maladie. Or, il semble que ce ne soit pas le cas pour NEU1 — ce qui nous a poussés à creuser davantage. »
Les résultats obtenus sont encourageants : la surexpression de NEU1 dans des neurones corticaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patientes et patients atteints d’une MPS de type III permet de restaurer les niveaux de marqueurs synaptiques. De plus, l’injection stéréotaxique de lentivirus surexprimant NEU1 dans l’hippocampe et le cortex cérébral de souris atteintes de MPS améliore non seulement ces marqueurs, mais également des fonctions cognitives telles que la mémoire à court terme et l’anxiété.
Vers une nouvelle cible thérapeutique?
« À notre connaissance, il s’agit de la première étude à lier spécifiquement la déficience de NEU1 à l’accumulation d’héparane sulfate dans les MPS neurologiques, souligne le Pr Pshezhetsky, également professeur à l’Université de Montréal. » Avec les membres de son équipe, le chercheur tentera d’explorer la piste de cette nouvelle stratégie thérapeutique complémentaire : alors que la correction génétique vise à stopper la progression des MPS neurologiques, cibler également NEU1 pourrait potentiellement permettre de restaurer les fonctions cognitives perdues chez les personnes atteintes.