Une équipe du Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte‑Justine a découvert une nouvelle piste de traitement pour les malformations artérioveineuse cérébrales, des anomalies rares des vaisseaux sanguins du cerveau. Ces malformations peuvent entraîner des saignements, des crises d’épilepsie et d’autres problèmes neurologiques parfois graves. Les options thérapeutiques sont très limitées et à ce jour, il n’existe aucun traitement médicamenteux validé pour cette maladie. En identifiant le rôle du gène KIT dans le développement de ces malformations et en montrant que des traitements déjà utilisés en clinique peuvent en freiner l’apparition, ces travaux apportent un éclairage nouveau sur la maladie. L’étude, dirigée par le chercheur Alexandre Dubrac et publiée dans le Journal of Clinical Investigation, laisse entrevoir de nouvelles approches thérapeutiques pour ces patientes et patients. 

Des anomalies aux conséquences importantes 

Les malformations artérioveineuses cérébrales sont des anomalies rares du développement des vaisseaux sanguins du cerveau. Normalement, le sang circule des artères vers de très fins capillaires, où s’effectuent les échanges d’oxygène et de nutriments, puis repart par les veines. Dans une malformation artérioveineuse, cette architecture est profondément perturbée : les vaisseaux deviennent dilatés, tortueux et moins fonctionnels, au point que les distinctions entre artères, capillaires et veines s’estompent. Le sang y circule trop vite, les échanges se font moins bien, et la paroi vasculaire devient plus fragile, avec un risque de rupture et d’hémorragie.  

Image 1 : Vasculature de la surface cérébrale d'une souris âgée de 8 jours. 
Image 2 : Vasculature de la surface cérébrale d'une souris mutante âgée de 8 jours, illustrant une tortuosité vasculaire accrue.  
Image 3 : Vasculature de la surface cérébrale d'une souris mutante âgée de 8 jours, montrant des connexions anormales entre les artères (A) et les veines (V).  
Photos © Gracieuseté - Élise Drapé 

En clinique, ces malformations sont souvent découvertes lorsque surviennent des symptômes neurologiques importants, comme des maux de tête inhabituels, des crises d’épilepsie ou, parfois, une hémorragie. Les traitements actuels reposent surtout sur des interventions comme l’embolisation, la radiothérapie ou la chirurgie, mais toutes les lésions ne peuvent pas être traitées de cette façon. Les plus grosses, notamment, peuvent être jugées trop risquées à opérer. À l’heure actuelle, il n’existe pas encore de traitement médicamenteux validé pour cette maladie.   

Une piste issue de la cancérologie 

C’est dans ce contexte que les travaux d’Élise Drapé, doctorante au moment de l’étude, ont permis de faire émerger une cible particulièrement intéressante : le gène KIT, bien connu en cancérologie et déjà visé par certains médicaments utilisés, entre autres, contre des leucémies. En développant un modèle murin reproduisant la maladie, l’équipe a observé une surexpression de KIT dans les vaisseaux touchés. Ce signal a ensuite été confirmé dans un échantillon humain obtenu grâce à une collaboration avec le Dr Ethan Winkler, un neurochirurgien de l’Université de Californie à San Francisco.   

« Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que cette piste nous permet d’envisager l’utilisation de molécules déjà connues, plutôt que de repartir de zéro », souligne Élise.  « Cela change concrètement la façon dont on peut penser le développement d’un traitement. » 

Une collaboration au croisement de la biologie et des données

L’une des forces du projet tient justement à la complémentarité entre l’approche expérimentale d’Élise et les analyses bioinformatiques menées par Gael Cagnone. À partir de données de transcriptomique sur cellule unique — une technologie de pointe qui permet de cartographier, cellule par cellule, les gènes actifs dans un tissu — l’équipe a pu repérer les signatures les plus marquantes de la maladie. Mais devant l’abondance de gènes et de pistes possibles, encore fallait-il resserrer le champ. Les analyses bioinformatiques ont alors joué un rôle clé pour comparer cette signature moléculaire à celles d’autres maladies et prédire quels médicaments existants pourraient agir sur elle.  « Ces données nous aident à voir en détail ce qui se passe dans le cerveau, en santé comme en maladie, explique Gael. On repère ensuite les signaux les plus importants, on les compare à d’autres maladies et on vérifie s’il existe déjà des médicaments utiles. L’objectif est surtout de réduire le nombre de pistes pour se concentrer sur les plus solides. » 

Des résultats prometteurs, encore à confirmer 

Dans l’étude, trois approches ont été utilisées pour bloquer KIT, dont une molécule déjà employée chez l’humain. Toutes ont montré un bénéfice général, en limitant ou en prévenant l’apparition des malformations en développement. L’équipe demeure toutefois prudente : ces résultats concernent pour l’instant le stade précoce de la maladie, et non des malformations déjà bien établies. De nouveaux travaux sont en cours pour déterminer si ces traitements pourraient aussi agir à des stades plus avancés de la maladie, dans une logique de médecine de précision. 

« On arrive avec une proposition concrète pour des patientes et patients qui n’ont actuellement pas de traitement médicamenteux validé », souligne Alexandre Dubrac. « La prochaine étape sera de mieux comprendre dans quelles conditions ces approches pourraient être transposées en clinique. » 

Ces travaux ouvrent ainsi de nouvelles perspectives pour une maladie qui en manque cruellement, en misant sur des approches déjà connues en clinique. Ils illustrent aussi le potentiel du repositionnement de médicaments pour accélérer l’émergence de nouvelles options thérapeutiques. 

Photo (de gauche à droite) : Gael Cagnone, Élise Drapé et Alexandre Dubrac © CHU Sainte‑Justine (Véronique Lavoie)