Centre de recherche
jeudi 22 octobre 2020
Communiqué de presse

Gènes, connectivité cérébrale, et maladies neuropsychiatriques

MONTRÉAL, le 22 octobre 2020 – Une équipe de recherche du CHU Sainte-Justine et de l’Université de Montréal a mis en évidence comment de nombreuses mutations génétiques affectent une gamme similaire de composantes cérébrales en lien avec des manifestations neurodéveloppementales, ce qui pourrait mener à une meilleure prise en charge des patients et des thérapies plus efficaces. Les résultats de ces travaux sont présentés dans la revue Nature Communications.

En effet, en examinant des groupes de patients porteurs de mutations génétiques rares associées aux troubles du spectre de l’autisme (TSA) ou à la schizophrénie, l’équipe de recherche du Dr Sébastien Jacquemont, clinicien-chercheur en génétique au CHU Sainte-Justine, a réussi à mettre en lumière des dimensions cérébrales communes aux deux pathologies permettant ainsi de décomposer l’hétérogénéité des mécanismes à l’œuvre dans ces maladies complexes.

L’approche classique

«Les recherches menées au cours des dernières décennies pour comprendre les troubles neurodéveloppementaux ont communément adopté des approches dites “descendantes” partant d’un diagnostic clinique, pour ensuite explorer le cerveau grâce à la neuro-imagerie et finalement étudier le génome du patient», explique le Dr Jacquemont.

«Ces efforts ont permis d’illustrer l’hétérogénéité de ces maladies, que ce soit au niveau clinique, cérébral ou génétique», poursuit-il.

Il s’avère donc difficile à l’heure actuelle de trouver des biomarqueurs diagnostiques, et dès lors, d’orienter le patient vers un traitement médicamenteux et comportemental personnalisé.

Cependant, au niveau cérébral et génétique, il semble y avoir une forte corrélation entre l’autisme et la schizophrénie, bien qu’à première vue, tout les oppose. Cela suggère l’existence de mécanismes communs à l’origine de ces deux pathologies.

C’est ici que l’équipe de recherche entre en jeu et décide d’adopter une approche complémentaire dite « montante ».

Pourquoi ne pas utiliser le chemin inverse?

«Nous avons choisi une approche montante, partant d’une observation micro (génétique), vers une observation macro (clinique), pour investiguer les phénomènes au niveau du cerveau, précise Clara Moreau, première auteure de l’étude. À cet effet, nous avons ciblé deux mutations génétiques situées sur les chromosomes 16 et 22 et associées à ces troubles neurodéveloppementaux. Bien que rares, elles font partie des mutations dont l’effet clinique est le plus marqué, tout en étant suffisamment fréquentes pour pouvoir constituer une cohorte », ajoute-t-elle.

De précédentes études menées par le Dr Sébastien Jacquemont et la professeure Carrie Bearden de l’Université de Californie à Los Angeles, ont révélé des phénomènes en miroir reliés à ces deux mutations.

Dr Sébastien Jacquemont a démontré que la perte d’une copie d’ADN au niveau du chromosome 16 augmente le risque d’un diagnostic de TSA, d’obésité et de macrocéphalie, alors que sa duplication (3 copies au lieu de 2) augmente le risque d’un diagnostic de schizophrénie, d’anorexie, et de microcéphalie.

Dre Carrie Bearden a observé, quant à elle, qu’une délétion sur le chromosome 22 mène à une augmentation du risque d’un diagnostic de schizophrénie, d’anorexie, et de microcéphalie et qu’une duplication entraîne un risque plus élevé d’avoir un diagnostic de TSA, une obésité et une macrocéphalie.

«On s’est alors demandé si ces variants génétiques qui ont un effet miroir sur le phénotype clinique auraient également une réponse en miroir au niveau de la connectivité du cerveau», indique Clara Moreau.

Imagerie fonctionnelle au repos

C’est ici qu’intervient le professeur Pierre Bellec, chercheur à l’Institut universitaire de gériatrie de Montréal et professeur à l’Université de Montréal.

En tant qu’expert en imagerie fonctionnelle au repos (IRMf), il a développé de nombreux outils dans ce domaine qui ont permis de mettre en évidence que la désynchronisation des activités cérébrales spécifiques à certaines régions du cerveau était augmentée dans certaines conditions psychiatriques et dans le vieillissement.

«Grâce à une cohorte de 101 patients porteurs de ces deux variants génétiques, nous avons utilisé cette mesure et constaté que le phénomène de miroir observé au niveau clinique était également présent au niveau de la connectivité cérébrale au repos. Pour le chromosome 16, une délétion du nombre de copies de gène équivaut à une sur-connectivité des régions cérébrales avec le reste du cerveau alors qu’une duplication correspond à une sous-connectivité globale. Un phénomène en miroir inverse est observé pour le chromosome 22», mentionne Dr Jacquemont.

«Nous avons ensuite intégré à notre cohorte 755 patients idiopathiques ayant reçu un diagnostic soit de TSA, soit de troubles déficitaires de l’attention et d’hyperactivité (TDAH), soit de schizophrénie. Nous avons également constitué un groupe contrôle de 1072 individus en bonne santé, sans diagnostic clinique», poursuit-il.

Ceci a permis de mettre en lumière une corrélation entre la désynchronisation d’activité des régions cérébrales chez les patients idiopathiques atteints de schizophrénie et de TSA et les porteurs des deux mutations génétiques étudiées, mais pas chez les patients TDAH ou le groupe contrôle.

«Dans un second temps, nous avons identifié des similarités entre les motifs cérébraux conférés par ces signatures biologiques et l’architecture fonctionnelle des patients ayant reçu un diagnostic psychiatrique, mais ne portant pas ces variants génétiques. Ces relations étaient spécifiquement localisées dans les connexions entre le thalamus (siège des entrées sensorielles du cerveau telles que la vision et l’audition) et les aires sensorimotrices, en particulier le cortex somatosensoriel», ajoute Clara Moreau.

Ces résultats suggèrent que certains troubles de perception dont souffrent les patients atteints de TSA et de schizophrénie (p. ex.: hypersensibilité ou atteinte de la communication non verbale) pourraient être liés à de telles désynchronisations d’activité cérébrale.

Finalement, ces travaux ont permis de découvrir des similarités entre l’organisation fonctionnelle des porteurs de ces mutations eux-mêmes - hypothèse ayant été confirmée en identifiant une redondance au niveau de l’expression des gènes contenus dans ces variants dans le cerveau.

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La voie de l’avenir dans la compréhension des troubles neuropsychiatriques

Ces travaux représentent parmi les premiers résultats sur la génétique de la connectivité fonctionnelle et les liens avec les troubles psychiatriques. De tels résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes polygéniques à l’œuvre dans les maladies mentales. Ils remettent également en question les frontières nosologiques, suggérant des dimensions génétiques et cérébrales communes entre les troubles du neurodéveloppement.

« Continuer d’identifier de telles dimensions nous permettra de mieux disséquer les mécanismes à l’œuvre dans les troubles neuropsychiatriques afin d’optimiser la prise en charge et les thérapies pour ces patients », conclut le professeur Jacquemont.

À propos de l’étude

L’article « Mutations associated with neuropsychiatric conditions delineate functional brain connectivity dimensions contributing to autism and schizophrenia » a été publié le 19 octobre 2020 dans la revue scientifique Nature Communications. Les premiers auteurs sont Clara Moreau, postdoctorante dans les laboratoires du Dr Sébastien Jacquemont et du professeur Pierre Bellec, et Sebastian Urchs, postdoctorant dans le laboratoire du professeur Pierre Bellec. Les derniers auteurs sont le Dr Sébastien Jacquemont, médecin généticien et chercheur au CHU Sainte-Justine et professeur agrégé au Département de pédiatrie de l’Université de Montréal, le professeur Pierre Bellec, chercheur à l’Institut universitaire de gériatrie de Montréal et professeur agrégé au Département de psychologie de l’Université de Montréal, et la professeure Carrie Bearden, chercheuse au Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior et professeure à l’Université de Californie à Los Angeles .

L’étude a été soutenue par des fonds IVADO, la Fondation Brain Canada, les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation Jeanne-et-Jean-Louis-Lévesque, Compute Canada, Génome Québec, et le Fonds de recherche du Québec - Santé.

Clara A. Moreau*, Sebastian G. W. Urchs*, Kumar Kuldeep, Pierre Orban, Catherine Schramm, Guillaume Dumas, Aurélie Labbe, Guillaume Huguet, Elise Douard, Pierre-Olivier Quirion, Amy Lin, Leila Kushan, Stephanie Grot, David Luck, Adrianna Mendrek, Stephane Potvin, Emmanuel Stip, Thomas Bourgeron, Alan C. Evans, Carrie E. Bearden╪, Pierre Bellec╪ & Sebastien Jacquemont╪.

*Co-premier auteur

╪ Co-dernier auteur

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À propos du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine

Le Centre de recherche du CHU Sainte-Justine est un établissement phare en recherche mère-enfant affilié à l’Université de Montréal. Axé sur la découverte de moyens de prévention innovants, de traitements moins intrusifs et plus rapides et d’avenues prometteuses de médecine personnalisée, il réunit plus de 210 chercheurs, dont plus de 110 chercheurs cliniciens, ainsi que 450 étudiants de cycles supérieurs et postdoctorants. Le centre est partie intégrante du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, le plus grand centre mère-enfant au Canada et le deuxième centre pédiatrique en importance en Amérique du Nord. Détails au recherche.chusj.org

Source
CHU Sainte-Justine
Renseignements

Maude Hoffmann
Communications, Centre de recherche du CHU Sainte-Justine
maude.hoffmann.hsj@ssss.gouv.qc.ca

Personne-ressource auprès des médias :

Florence Meney
Conseillère-cadre – médias externes
CHU Sainte-Justine
Tél. : 514-755-2516
florence.meney.hsj@ssss.gouv.qc.ca 

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Mise à jour le 22 octobre 2020
Créée le 22 octobre 2020
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