Une nouvelle étude conduite au CHU Sainte-Justine et à l’Université de Montréal dans le laboratoire de la Dre Elsa Rossignol, neuropédiatre spécialisée en neurogénétique et chercheuse, en collaboration avec le laboratoire du Dr Jean-Claude Lacaille, a élucidé certains des mécanismes biologiques sous-tendant les déficits cognitifs associés à la perte de fonction du gène CACNA1A. Les résultats de ces travaux sont rapportés dans un article publié dans le journal Molecular Psychiatry.

Les mutations causant une perte de fonction du gène CACNA1A induisent des syndromes neurodéveloppementaux incluant un retard global du développement, des difficultés d’équilibre, une épilepsie précoce souvent réfractaire au traitement ou un risque accru de convulsions fébriles, des déficits cognitifs provoquant des difficultés d’apprentissage, un trouble déficitaire de l’attention avec impulsivité, et un risque élevé d’autisme ou de déficience intellectuelle, tel que décrit dans un article précédent du laboratoire Rossignol.

Alexis Lupien-Meilleur, candidat au PhD sous la direction de la Dre Rossignol, et premier auteur de l’étude, a démontré que la perte d’une copie de ce gène induit un déficit de l’inhibition corticale en altérant la relâche synaptique des interneurones GABAergiques exprimant la parvalbumine, sans toutefois affecter la relâche synaptique des cellules excitatrices, dites pyramidales. Ce déficit sélectif de l’inhibition corticale est particulièrement critique au sein de la circuiterie frontale et est responsable du déficit d’attention sélective ainsi que de la rigidité cognitive (déficit de flexibilité lors d’un changement de consigne) .

De façon notable, Alexis Lupien-Meilleur a de plus établi que l’activation sélective des interneurones à parvalbumine au sein du cortex frontal chez des modèles précliniques permet de renverser les déficits d’attention sélective et de rigidité cognitive associés à la perte d’une copie de CACNA1A , et ce, même à l’âge adulte, bien après l’apparition des symptômes.

«Ces résultats novateurs ouvrent la voie à des thérapies personnalisées ciblant les mécanismes biologiques impliqués dans la symptomatologie des troubles du neurodéveloppement associés à l’haploinsuffisance de CACNA1A, mais également à d’autres causes monogéniques d’épilepsie, d’autisme de troubles d’apprentissage, de TDAH ou de déficience intellectuelle touchant préférentiellement la fonction des interneurones GABAergiques», souligne la Dre Rossignol.